合成路线一[11]： BMS-790052合成路线一

合成路线二[12，13]： BMS-790052合成路线二

1.2  相关单元反应的研究进展

1.2.1  傅-克酰基化

傅里德-克拉夫茨反应（傅-克反应），1877年由法国化学家查尔斯·傅里德（Friedel C）和美国化学家詹姆斯·克拉夫茨（Crafts J）共同发现[14]，是化学历史上最为古老的反应之一，同时也是有机合成化学中的基础反应[15]。傅-克反应主要可分为烷基化和酰基化两种反应类型,其中，傅-克酰基化反应是合成芳酮的重要手段，在农药、医药、染料、香料等工业生产领域有十分广泛的应用。

傅-克酰基化反应是酰卤、羧酸、酸酐、烯酮等酰化剂在Lewis酸或质子酸催化下，对芳烃进行亲电取代生成芳酮的反应[16]。

傅-克酰基化反应最后水解步骤会产生铝盐及大量卤化氢气体，对环境造成污染。在过去的几十年中，傅-克酰基化反应一直在向绿色化学方向发展。人们不断研究开发新型催化剂如使用硅胶或蒙脱土作为载体的固体酸催化剂[17]等。在后处理方面，人们也在不断研究更加绿色的方法，如使用非金属矿类吸附剂吸附反应后络合的Lewis酸催化剂[18]，克服了传统采用酸水解的方法产生大量酸性废水的缺陷。文献综述

1.2.2  氧原子上的烃基化

用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在碳架或某些官能团（如羟基、氨基、巯基等）上的氢原子，均称为烃化反应[19]。烃化反应中可引入烷基、烯基、炔基、芳基及带有各种取代基的烃基。

在合成中，常见的烃基化反应为氧、氮、碳原子上的烃化反应。其中，氧原子上的烃化反应又可以分为醇的O-烃化、酚的O-烃化以及羧酸的O-烃化。

烃化剂的种类很多，其中卤代烃及硫酸酯类最为常用。

烃基化的反应机理一般为亲核取代反应，即带负电荷或未共用电子对的氧、氮、碳原子进攻烃基化试剂中带正电荷的碳原子[19]。

 烃基化反应在药物合成领域有着广泛的应用，例如抗组胺药苯海拉明（1）的合成以及局部麻醉药罗哌卡因中间体（2）的合成都是通过烃基化反应实现的。

 1.2.3  咪唑环合成方法的研究进展

 1.2.4  氨基保护与脱保护

伯胺与仲胺易发生氧化，且由于氨基氮原子上的孤对电子易受亲核试剂进攻，在有机合成中，常需要先对氨基进行保护，再在反应结束后对其进行脱保护以提高反应选择性，减少副反应的发生。许多生物活性分子，如氨基酸、多肽、β-内酰胺等结构中均含有氮原子，因此氨基保护在有机合成中占有十分重要的地位[20]。

氨基保护方法主要可分为三类：酰化、烃化、成盐，其中酰化是保护氨基的主要方法。

1.2.4.1  酰化保护氨基

采用酰化形成酰胺保护氨基是氨基保护的常用方法。酰胺结构较稳定，需采用强酸或碱加热来脱保护，而一些肽类、糖苷等在此条件下不稳定，而甲酰胺和卤代乙酰胺较易引入和脱除，因此在合成中有一定的应用[21]。

以下主要对最常用的酰化保护氨基的方法——烷氧羰基化进行介绍。

（1） 苄氧羰基化（Cbz或Z）

常用的导入试剂有氯甲酸苄酯和苄氧羰基腈。苄氧羰基化形成的酰胺对肼、热乙酸、三氟乙酸、HCl-MeOH等稳定，脱保护可采用Pd-C催化加氢或转移氢化等方法。

（2） 叔丁氧羰基化（t-Boc）

常用导入试剂有氯甲酸叔丁酯和叔丁氧羰基甲酸酐。Boc保护基对催化加氢和碱稳定，在酸性条件下易脱除。常用脱保护基试剂有HX-AcOH或CF3COOH。除此以外，还有热裂解法、硅胶以及硅胶配合lewis酸脱除法、硅烷及硼烷类化合物作用法、硝酸铈铵脱除法、四丁基氟化铵脱除法及碱性条件下脱除等方法脱除t-Boc保护基[22]。 BMS-790052的合成工艺优化(4):http://www.751com.cn/yixue/lunwen_71385.html