反应不可逆。酰氯是一强酰化剂,与胺类的酰化反应是放热且剧烈的,反应通常是在冷却的条件下进行。
酰化试剂的活性比较:低碳链脂肪酰氯(光气)>长碳链脂肪酰氯 >芳羧酰氯和芳磺酰氯。
加入缚酸剂的原因及作用:由于酰化时生成的氯化氢与游离氨结合成盐,降低了N-酰化反应的速度,因此在反应过程中一般要加入缚酸剂来中和生成的氯化氢,使介质保持中性或弱碱性,并使胺保持游离状态,以提高酰化反应速度和酰化产物的收率。但是,介质的碱性太强,会使酰氯水解,同时耗用量也增加。常用的缚酸剂有:氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠及三乙胺等有机叔胺[7]。
3.1.2 乙酰基化影响因素:
3.1.2.1 酰化剂的活性的影响反应活性如下: 酰氯>酸酐>羧酸。
3.1.2.2胺类结构的影响:氨基氮原子上电子云密度越高,碱性越强,胺被酰化的反应性越强。胺类被酰化的反应活性是:伯胺>仲胺,无位阻胺>有位阻胺,脂肪胺>芳胺。对于芳胺,环上有供电子基时,碱性增强,芳胺的反应活性增强。反之,环上有吸电子基时,碱性减弱,反应活性降低。
3.1.2.3空间位阻效应:无空间阻碍的胺的活性高于有空间阻碍的胺。通常对于活泼的胺,可以采用弱酰化剂。对于不活泼的胺,则必须使用活泼的酰化剂。
3.1.3 小结
对于4-哌啶甲酸上氨基采取的是烷氧羰基类保护,利用酰基化试剂主要有酰氯,酸酐,羧酸。考虑到4-哌啶甲酸为仲胺碱性较强,无空间位阻影响,所以采用酸酐的N-酰化方法,其主要优点是:
A:反应中没有水生成,因此该反应是不可逆。
B:酸酐的酰化活性较羧酸强,可用于较难酰化的胺类,如仲胺及芳环上含有吸电子基芳胺类。
C:最常有用的酸酐是乙酸酐,乙酸酐的酰化活性较高。
D:用酸酐有酰化剂时,一般可以不加催化剂。
E:酰化剂所需过量数较少
所以最后选择乙酸酐作为4-哌啶甲酸的酰化剂。并通过反应温度、反应时间、投料比进行工艺调优。
3.1.2 反应温度对收率的影响
大多数的有机合成反应对温度都有很高的要求,温度过高反应容易产生副产物,导致产物产率下降。温度过低反应进行比较缓慢,从来浪费大量的时间。所以温度对一个有机反应来说是相当重要的一部分。考虑到反应不产生副产物,且保证实验的安全性及产率。根据表3.1中数据可以看出,在其他条件不变的情况下(10h,2eq),反应的产率随着温度的上升而上升,在135-140℃反应趋于平稳,。所以,此步反应最佳温度应该文持在140℃左右。
编号 反应温度(℃) 产率(%)
1 120 70.2
2 130 73.1
3 135 78.5
4 140 81.2
表3.1 反应温度对产率的影响
图3.1 反应温度对产率的影响
3.1.3 反应时间对产率的影响
同样,对于有机反应来说,反应时间也是相当重要的一部分,要想得到较为完美的反应结果,对于反应时间的掌握也是至关重要的,反应时间过长,容易产生副产物影响收率,还浪费大量时间。反应时间过短,反应进行的又不够充分,会直接影响产率。所以,我进行了多次实验用于确定最佳的反应时间。
根据表3.2可以看出,在其他条件不变的情况下(140℃,2eq),随着反应时间的延长,产率也会随之增加,但到8-10h段 产率已经提高很少,所以这一步反应的最佳反应时间约为10h。 α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成新路线(9):http://www.751com.cn/huaxue/lunwen_1804.html