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摘要：本课题论述了以对羟基苄腈为原料制备非布索坦的工艺过程。首先对羟基苄腈与硫代乙酰胺反应得到对羟基硫代苯甲酰胺（2），其次2与2-氯乙酰乙酸乙酯经环合制得2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯（3），接着3与乌洛托品经Duff反应得到2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(4)，4继续与盐酸羟胺经反应得到2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(5)，然后5用溴代异丁烷取代制得2-(3-氰基-4-异丁基氧苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(6)，最后经碱水解制得非布索坦(7)。通过实验找出最佳的合成路线，总收率为11%。19496
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关键词： 非布索坦；抗痛风药；合成
The Study on Process Synthesis of Febuxostat
Abstract: This article discusses 4-hydroxy-benzonitrile as reaction material for preparing febuxostat. Firstly, 4-hydroxy-benzonitrile was by reaction with thioacetamide to give 4-hydroxyl thiobenzamide (2). Secondly, 2 was subjected to cyclization with 2-chloroethyl acetoacetate to afford 2- (4- hydroxyphenyl) -4- methyl -5- thiazole formic acid ethyl ester (3). Then 3 was in Duff reaction with urotropine to give 2- (3- formyl -4- hydroxyphenyl) -4- methyl -5- thiazole formic acid ethyl ester (4). 4 was by reaction with hydroxylamine hydrochloride to obtain 2- (3- cyano -4- hydroxyphenyl) -4- methyl -5- thiazole formic acid ethyl ester (5). 5 was by reaction with bromo isobutane to give 2- (3- cyano -4- isobutyl phenyl) -4- methyl -5- thiazole formic acid ethyl ester (6), and obtained by alkaline hydrolysis febuxostat(7). The overall yield was 11%.
KeyWords: Febuxostat; antipodagrics; synthesis
目录
1 绪论 1
1.1 国内外痛风药物的研究现状 1
1.2 本课题的研究目的与意义 1
2 实验部分 2
2.1 试剂与药品 2
2.2 仪器装置 3
2.2.1 反应装置 3
2.2.2 分离装置 3
2.2.3 过滤装置 3
2.2.4检测仪器 3
2.3 非布索坦的合成反应 3
2.3.1 4-羟基硫代苯甲酰胺的合成实验 3
2.3.2 2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成实验 3
2.3.3 2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成实验 4
2.3.4 2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成实验 5
2.3.5 2-(3-氰基-4-异丁基氧苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成实验 5
2.3.6 2-(3-氰基-4-异丁基氧苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸（非布索坦）的合成实验 6
3实验结果与讨论 7
3.1 4-羟基硫代苯甲酰胺的合成 7
3.2 2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成 8
3.3 2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成 10
3.4 2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成 12
3.5 2-(3-氰基-4-异丁基氧苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯的合成 14
3.6 2-(3-氰基-4-异丁基氧苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸（非布索坦）的合成 15
4 结论 17
致 谢 18
参考文献 19
1 绪论
1.1 国内外痛风药物的研究现状
1.2 本课题的研究目的与意义
文献[7-10]报道了4种合成非布索坦的方法，这些方法中问题有原料难得，价格昂贵；或使用剧毒的氰化物；或反应条件苛刻，后处理繁琐而不太适于工业化生产[11]。
本文对已有的合成路线进行优化组合来展开研究，将研究出一条在使用较便宜原料，反应条件更简易，后续处理更方便的合成工艺路线。