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摘要：天然的GLP-1生物半衰期短，在体内极易被二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解，同时，在肾脏易被肾小球滤过代谢，因此，研究稳定长效的GLP-1类似物或DPP- IV酶抑制剂，阻断或延缓GLP-1 类药物的降解，延长其半衰期，是抗糖尿病药物的研究热点。本课题将通过测定GLP-1长效类似物在普通小鼠和糖尿病小鼠体内的降糖活性来比较它们的长效化降糖活性。26906
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毕业论文关键词： 糖尿病、GLP-1衍生物、db/db小鼠、血糖
Biological evaluation of the long-acting GLP-1 analogue
Abstract: The biological half-life of native GLP-1 is too short in the body, it can easily be degraded by dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV), while easily metabolized by glomerular filtration in the kidney, therefore, study of stable long-term GLP-1 analogs or DPP- IV inhibitors, blocking or delaying the degradation of GLP-1 class of drugs and extending its half-life is anti-diabetic drugs hotspot. This paper will compare the long-term effects of GLP-1 analogue by measuring the hypoglycemic activity of hypoglycemic compound in normal mice and diabetic mice.
Keywords: diabetes; GLP-1 derivative; db/db mice; blood glucose
前言
糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种全球性的高发病。据统计，目前世界上大约有2.85亿糖尿病患者，且发病率仍逐年增加，预测到2025年，全球糖尿病患者人数将达3.33亿，届时我国患者人数也将达到0.45亿[1]。因此，开发安全、有效的降糖药物，深入研究新的降糖作用机制成为目前科研工作者所关注的一个重要课题。
糖尿病主要分为1型和2型，后者占糖尿病患者总数的90%以上。2 型糖尿病患者多存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足两方面异常[2]，在发病的中晚期往往出现胰岛β细胞凋亡。目前临床使用的口服降糖药物主要有胰岛素增敏剂（如噻唑烷二酮类）和胰岛素促分泌剂（如磺酰脲类），但这些药物都不能阻止糖尿病的进行性发展，无法解决β细胞持续性受损凋亡这一难题。
近年来，以胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)为代表的胃肠激素多肽类药物在糖尿病治疗上受到广泛关注。GLP-1是由肠道L细胞产生的激素样多肽，能在多环节上影响人体血糖。GLP-1一方面能根据体内葡萄糖水平的高低, 按需促进胰岛素的生物合成及分泌、抑制胰高血糖素分泌及减慢胃排空来降低血糖；另一方面还具有减缓β细胞凋亡，促进其再生的独特功能[2-4]。总之，GLP-1可以有效控制血糖而不增加体重，不会引起低血糖等副作用，是一种安全的降血糖多肽，已经成为研究治疗2型糖尿病的新途径。
然而，天然的GLP-1生物半衰期短，在体内极易被二肽基肽酶IV(DPP-IV)降解，同时，在肾脏易被肾小球滤过代谢[3,4]。DPP-IV可特异性识别GLP-1 N末端第二位丙氨酸（Ala）残基，从肽链第2位Ala8处切除二肽（图1），使其转变为无活性的GLP-1(9～36)-NH2及GLP-1(9～37)，其体内半衰期仅 2分钟左右，故外源GLP-1 难以获得临床使用。因此，研究稳定长效的GLP-1类似物或DPP- IV酶抑制剂，阻断或延缓GLP-1 类药物的降解，延长其半衰期，是抗糖尿病药物的研究热点。
现有的GLP-1长效化类似物的研究策略主要包括：一是对DPP-IV酶稳定的GLP-1类似物研究；二是GLP-1的聚乙二醇化研究；三是基于体内蛋白载体的GLP-1长效化研究。
1）研发对DPP-IV酶稳定性的GLP-1类似物。通过替换GLP-1中个别位点的氨基酸残基，得到具有DPP-IV抗性的GLP-1类似物，使其对DPP-IV酶的稳定性提高，从而延长在体内的半衰期。如美国Amylin公司的GLP-1类似物Exenatide (Byetta；2005年4月美国上市)，含39个氨基酸。其8位氨基酸是甘氨酸（Gly），与GLP-1的8位丙氨酸（Ala）不同，因此对DPP-IV有高度的耐受性。然而Exenatide体内半衰期仍不够长(皮下注射后t1/2为2.4h)，每日需要注射2次[5]。