2-甲基吲哚衍生物的合成研究(3)

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C-H活化反应既可以发生在单个分子内部，也可以发生在分子间，分子间的C-H活化反应，由于C-H键和催化剂接触反应时，具有更大的自由度，影响其区域选择性，使得该类型反应的研究更具挑战性。影响区域选择性的主要因素包括：(1)芳环上官能团的电性；(2)导向基团的作用（导向基团对C-H活化的辅助作用包括两个方面：利用含氮或氧原子的官能团对C-H键进行活化；串联反应中，外加的烯烃或炔烃可能会原位地生成“导向”烷基或烯基金属复合物。）。

1.3 甲基化

甲基基团是有机化合物中最普遍的基团之一，并且被认为具有化学惰性 [4]。然而，甲基的存在却可以大大改善生物活性分子的药理学性质，在许多生物过程中有着至关重要的作用 [5]。在小分子药物中，甲基是最为常见的碳片段之一，这个简单的烷基片段在2011年最畅销药品中占67 %以上，并且能够调节分子的生物和物理性能。因此，芳烃的甲基化是药物合成反应中尤为重要的反应之一。

甲基基团可以非常有效地转化成-CH2X, -CH2OH, -CHO,-CO2H等基团，大大增添了其在化学反应过程中的可变性[6]。在有机化学和药物化学中，甲基基团引入分子骨架是基础的无处不在的过程。以往是基于C-，O-，S-，和N-等亲核试剂与亲电子试剂（如硫酸二甲酯，碘甲烷，二甲基碳酸盐和重氮甲烷）来引入甲基基团实现甲基化[7]。这种方法，虽然在学术界和工业上被普遍应用，但它仍然有很多弊端，其中包括有害和有毒的甲基化试剂的使用，强碱性反应介质中易形成单取代和二取代的甲基化产物。

过去几十年，在现代有机合成中，过渡金属催化的交叉偶联反应已经成为形成C-C和C-X原子键的强有力的工具[8]。这种方法对有机化合物甲基化的应用有显著价值。最近，化学家们致力于发展新的甲基化试剂，这些试剂已经被成功应用于交叉偶联反应。

1.3.1 sp2C-H的甲基化

2006年，Yu课题组[9]报道了钯催化的以2-噁唑啉为导向基团的芳环化合物与四甲基锡试剂的甲基化反应(图1.1)。该反应区域选择性良好、产率较高，为了减少自身偶联副反应发生，四甲基锡通常需要分批加入，这大大延长了反应时间，而且，它的高毒性大大缩小了该偶联反应的应用范围；苯醌(BQ)的添加是必不可少的，因为苯醌的加入可以有效防止不活泼的环状三核金属醋酸组分[Cu2Pd(OAc)6]的形成。

图1. 1 以2-噁唑啉为导向基团的甲基化反应

由于有机硼酸具有便宜易得且对水和空气都很稳定的优良性质，于是在有机合成实现官能团转化中被广泛应用。同年，Yu课题组[10]又探索了一系列含有不同导向基团的芳环化合物与甲基环氧硼烷、甲基硼酸和甲基三氟硼酸盐作为甲基来源的甲基化反应(图1.2)。这三种有机硼试剂的反应机理略有不同，但是均表现出较高的产率和良好的选择性。传统的成环钯和金属转移过程极有可能与硼酸产生相互作用。以甲基环硼氧烷为例，吡啶基团能优先与甲基环硼氧烷的硼原子相互作用，进而钯催化剂与氧原子的螯合作用直接导致芳烃环上的碳氢键的断裂。而且，从甲基三氟硼酸得到的甲基自由基有可能通过单电子转移(SET)过程形成。此外，甲基三氟硼酸盐参与传统的环钯反应和金属转移过程的可能性不能被排除。