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组合化学[1]是一项新型化学技术,它利用一系列的合成、测试技术自动化地大量合成多种多样的化合物,快速地搜索最大限度的化学多样性空间,然后检验它们的生物活性,最后分离鉴定其中最有希望的化合物做进一步的开发。7145
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组合化学最初是为了满足生物学家发展的高通量筛选技术对大量的新化合物库的需要而产生的。传统有机合成方法是对单个分子分步合成, 这样的合成在数量上是处于低层次的, 合成速度太慢, 无法满足对化合物的需要。组合化学是在快速平行合成大量的、容易表征的混合物的基础上得到发展的, 与此同时, 对方法研究的重点也从液相转移到了固相。组合化学和化合物库合成除具有特别广泛的应用范围外, 还包含着具有较宽范围的各种各样的化学技术。人们对这项技术的兴越日益增长, 其原因在于除许多化学技术外, 它还可以带来实际和经济上的收益。该技术目前已用于学术界和工业界,特别是在制药工业上的影响已将组合化学这一实验室中的奇葩发展成为在药物开发过程中占有重要的地位的技术。
组合化学最早起源于固相多肽合成。Merrifield 获得诺贝尔的这项发明依赖于利用了在合成多肽中的一致且可靠的反应条件, 而且使用了高分子聚合物固相载体, 从而使产物与试剂非常易于分离。组合合成的本质是快速产生大量化合物。这一绝对优势导致了许多不同用途, 这些用途应用了这一技术的许多变种。组合化学也已经引发了对传统有机合成的重新评价。在过去, 化学是以缓慢的、平稳的和费力的工作而著称; 今天, 组合化学已经打破许多陈旧的观念, 使化学生产能力提高到10 年前所梦想不到的水平。组合化学速度的实现在于摒弃了许多在有机合成中被固守的规则, 即把所有化合物和中间体完全纯化与表征的规则, 取而代之的是使用可靠的化学反应以及简单而有效的纯化方法。过去化学家一次只生产一种化合物, 一次只发生一个反应。例如化合物A 与化合物B 反应产生化合物AB, 在随后的反应后处理中将通过重结晶、蒸馏或色谱法得到分离纯化。与此相反, 组合化学能够对化合物A1 到An 与化合物B1 到Bn 的每一种组合提供给合的可能。组合技术的范围非常广泛,可以使用液相或固相技术以平行方式或混合物方式来独立地生成这些产物。不论该技术应用于何处,其共同特性是生产效率被放大到超过过去百年来所固有的水平。
1.2.2固相合成法
固相化学反应是人类最早使用的化学反应之一，我们的祖先早就掌握了制陶工艺，将制得的陶器用作生活日用品。但固相化学作为一门学科被确认却是在20世纪初，原因自然是多方面的，除了科学技术不发达的限制外，更重要的原因是人们长期的思想束缚。自亚里士多德时起，直至距今80多年前，人们广泛相信“不存在液体就不发生固体间的化学反应”。直到1912年，Hedvall在Berichte 杂志发表 了“关干林曼绿”（CaO和ZnO的粉末固体反应）为题的论文，有关固相化学的历史才正式拉开序幕[2]。
固相化学反应的定义是化学家们一直争论且至今尚无定论的问题, 经常出现对于同一反应体系的矛盾判断。我们认为对一门尚处于完善中的学科, 没有理由给予它过多的限制, 使之裹足不前。倘若给它以足够的发展时间和空间, 待到时机成熟时, 这门学科区别于其他学科的“庐山真面目”自然会清晰地呈现于世人面前。所以, 可以认为固相化学反应是指有固体物质直接参与的反应, 它既包括经典的固-固反应, 也包括固-气反应和固-液反应。可见, 所有固相化学反应都是非均相反应[2]。
（1）固相反应机理