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1895年秋末，李佳白在烟台当地传教三年后，又被派往济南进行传教。和当时其他传教士一样，“李佳白最初到中国的目的是宣传基督教教义、传播基督福音、使中国基督教化” ，如同其他传教士相同的传教方式，他在街头、教堂、道路宣讲讲义，吸收中国下层普通民众作为信徒。李佳白认为在中国人口中，穷人占很大的一部分，因此更应当“帮助他们获得精神和物质上的幸福，相信对他们传教是使中国基督教化的最佳办法” 。然而，基督教作为一种外来宗教，再加上当时外国侵略者对中国普通民众钱财和土地的直接掠夺，它在中国的传播遭到民众的很大抵触，各地教案不时发生。另外，山东是孔孟之乡，是中国传统儒家文化生长繁衍的最初之地，基督教在此地想要发展亦是举步文艰。而在李佳白初来济南后，便经历一次教案，“1887年8月，李佳白在济南为教会购置一块地产，但遭到士绅阻挠，11月28日，李佳白试图强占民房，结果与民众发生冲突。在美国驻华公使田贝的干涉之下，最终地方官员以济南城外一块更大的地产拨给教会作为补偿。” 当然作为美国传教士，李佳白在中国拥有特权，最终以他较为满意的方式得到解决。
经历济南教案，李佳白意识到在中国真正起作用的是绅士阶层，他们在很多方面的影响力和决定权往往比普通下层民众要高很多，如果和中国本土文化的代表阶层——士绅闹翻，那么他在中国宣传基督教义将会受到很大限制，尤其是在山东这个地方。于是李佳白便调整了他在中国开展传教活动的对象和传教方法，并按照中国行事方式，“着华服，用发辫，一如华人仪式也” ，拿着帖子前往各处拜访士绅官员，结交中国社会上层人士，逐渐涉足中国地方政界。
1890年时，李佳白参加在上海召开的在华新传教士大会，在会上他以其自身在山东的经历为例，建议所有传教士以中国社会上层等级作为在华传教的重心阶层。1892年李佳白回国休假时，正式向长老会提出在中国上等阶层传教的设想，然而事与愿违，长老会否定了他主张建立一个针对中国官员和知识阶层传教的专门机构的提议，但是。1894年李佳白脱离长老会成为一名独立传教士，在美国成立了“上等社会传道会”（The Mission Amony the High Class），并于“同年10月发表第一次演说和募捐，随后他便带着募捐的来的1773.93美元回到中国继续他的传教活动” 。1894年冬李佳白到达上海后，经时任中国总税务司的英国人赫德和另一位美国传教士丁韪良的邀请前往北京，开始“从此日出入王公大臣及翰林御史之门”，结交当时清朝王室贵族和政府高级官僚，如恭亲王奕䜣、李鸿章、翁同龢等人，开始了他在中国政界的活动。
甲午海战之后，他又先后结实文新变法重要人物康有为、梁启超、谭嗣同等人，被称为“文新派的导师”，积极参与文新变法。1897年2月，在英美驻华公使、海关税务司及一些外国其他势力的帮助下，清政府批准“尚贤堂”在北京正式成立。“尚贤堂”的前身是“上层阶级传道会”，其英文名称是“中外友谊会”（The International Institute of China,又译为“中国国际学会”）。李佳白解释其创办原因时说：“客有问于余者曰：吾子尚贤堂何为而设也？余曰：将以救时也” 。尚贤堂成立后，在国内得到时任湖广总督的张之洞、两江总督的刘坤一及美国传教士丁韪良和中国轮船公司各方势力的支持，前景一片大好。李佳白第二年便赴欧美为其募捐筹款，得到美、法、德、荷、俄等国的资助。然而当他于1899年返回北京时，他所看重的百日文新已失败，而更糟糕的是，在接下来爆发的义和团运动中，不但李佳白自己在义和团围攻使馆的战斗中受伤，其在北京的尚贤堂教舍也被焚毁。基于此，李佳白关于尚贤堂方面的工作只得暂停。