新型抗肿瘤combretastatin A-4类似物的3D-QSAR研究及设计(3)

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从灌木柳树皮中提取出的CombretastatinA-4[2]是目前的一种有效的抗癌药，它能破坏肿瘤脉管系统。CombretastatinA-4与血管生成抑制剂不同，它是通过使肿瘤缺少氧气以及营养的方式致肿瘤死亡。CA-4不仅能够抑制新血管的生成，而且还可以使已生成的肿瘤得到破坏。如果只是单纯凭借化疗和放疗，核心部位的癌细胞很难被杀死，而CA-4却可以。CA-4和秋水仙碱相比，虽然结构比较简单，但是它可以抑制微管的聚合和有丝分裂，并且它的活性相当高，比较容易于与微管蛋白结合。曾有研究者假设，CA-4的A、B环与微管蛋白的两个位点相互作用，并且CA-4存在活性是有条件的，关键是在于B环中的质子给予体。在药物最大受耐剂量附近，肿瘤血管被微管抑制药物所破坏，使临床应用受到了限制。目前黄酮乙酸类药物和微管结合药物是最主要的破坏肿瘤血管的药物。CA-4是抗癌药物发展的趋势。

Combretastatin A-4 Phosphate(CA-4P)是CA-4的前药，其治疗肿瘤的选择性较高。在静止细胞和增殖的血管内皮细胞中，CA-4的磷酸脂酶较高,能够充分提高其抗肿瘤的活性，并且药效高、用量小，并且能减少不良反应的产生。

对于CA-4作用机制进一步的研究，解释了CA-4微管抑制活性好，细胞毒活性低的原因，而且为将来CA-4的结构修饰提供更有利的指导。目前新药开发的重要途径是对已知有药效的分子进行结构修饰，从而获得药效更好、毒性更低的药物 [3]。为了提高CA-4的活性以及减少药物的毒副作用，研究者们就以CA-4作为母体结构，并且不断对它进行修饰。相信随着对CA-4的作用机理的研究的深入以及对其结构的不断修饰，会有更多的微管蛋白抑制剂进入临床研究，将会有更新、更有效的肿瘤治疗方案。

1.2 研究的历史与现状

在20世纪90年代，Pettit等人表明了CA-4的合成路线，研究者便开始对CA-4展开了结构修饰，主要为可以修饰A环、B环以及之间的桥状结构。研究表明：A环的修饰，在第4位上的甲氧基基团可以保证活性，有时可以换成甲基、卤素等取代基，在第3位上的羟基可以不进行修饰；B环的修饰，在3，4，5位上的甲氧基可以使其具有细胞毒性以及抑制微管蛋白活性；桥状结构，比较双键顺式和反式结构，前者更有细胞毒性和抑制微管蛋白活性[4]。