新型抗肿瘤姜黄素类似物的3D-QSAR设计研究(3)

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姜黄素是植物中较为稀少的二酮类有机色素，可以从姜科等科目的一些植物的根茎中提取而出，如姜黄、菖蒲、郁金等。它的分子式为C21H20O6，分子相对质量较小，仅为368.37，具有酚基和醌基，是酸性多酚类的天然物质，在日常生活中通常用作酸碱指示剂和肉类的着色剂。姜黄素呈橙黄色结晶粉末状，有着大多数有机物的共同点：难溶于水，却易溶于有机溶剂。

1985年，印度的Kuttan等[4]第一次提出姜黄素用于对抗肿瘤的可能,他们注意到从姜黄中萃取物的主要有效成份姜黄素，可以抵抗CHO (Chinese Hamster Ovary，中国仓鼠卵巢细胞)和ECA细胞（小鼠艾氏腹水瘤细胞）的生长。此后随着这些年来更深入地探索姜黄素后发现，姜黄素具备抗肿瘤、抗炎、清除自由基、抗菌等多种药理功效。1992年，Huang等[5]报道，实验鼠皮肤先涂以姜黄素，再涂上（B(a)P），可抑制表皮DNA-B(a)P形成。证实涂用具有姜黄素成分的软膏也能够用来缓解一些癌症的症状。1995年，Menon等[6]发现口服200nmol/kg剂量的姜黄素能阻止B16F10（黑色素瘤）细胞在小鼠体内的肺扩散，抑制率达到80%，有效延长了小鼠生存期。近些年，Jiang等[7]研究报告，姜黄素可以引诱多种肿瘤细胞的的凋亡，如人结肠癌细胞HT-29等，进一步发现，阻断一些细胞信号转导就可能会诱发凋亡。实验证实，姜黄素的抗肿瘤功效体现在其抑制肿瘤细胞的增殖，肿瘤内血管生成[8]，引诱细胞凋亡等方面的突出能力。Dorai等[9]也针对姜黄素做了研究，提出口服姜黄素能够明显抑制裸鼠皮下接种的LNCaP（前列腺癌细胞）的成瘤率。源1自37518.论~文'网·www.751com.cn

近年来，姜黄素已经成为天然抗肿瘤药物的研究热点之一，因为其较低的毒副作用，安全性和依从性高，药理功效广泛，现已发现姜黄素对例如胃癌、肝癌等各种恶性肿瘤具有非常显著的遏制作用，姜黄素被美国国立肿瘤所列为第三代预防癌症药。美国最新研究发现，由咖喱提纯出的姜黄素，可以调节肿瘤转移因子、生长因子等数十个靶点，实现逆转肿瘤进程。根据最新研究显示，姜黄素可以对高达86个的抗癌靶点进行调控与干预，其中经过批准确定可以使药物发生作用的抗癌靶点有23个。

姜黄素结构式

姜黄素与它的类似物的抑制肿瘤细胞的原理主要是引诱癌细胞凋亡。对姜黄素的苯环结构进行改造，各式各样的取代基可以展示出各式各样的抗肿瘤性质。本文对以下两个方面对姜黄素进行构造上的改造。

（1）取代基

在姜黄素的结构中，苯环中的酚羟基是它用于保持它的抗癌活性的最主要基团。酚羟基的位置和数目，以及导入相适应的吸电子基团与它的抗癌活性有着不可分割的联系。在姜黄素苯环上的酚羟基位置和数量上，Venkateswarlu 等[10]设计研究得出多羟基姜黄素类似物拥有较强的抗氧化性，列举适合的例子化合物1~5。在导入合适的吸电子基团的研究中，Costi R [11]在姜黄素的苯环构造上导入了吸电子基团—溴和羧基，获取了姜黄素相似物 6~7，探索出了能加强控制癌细胞内P300组蛋白乙酰扩散酶的功效，促使细胞凋亡，进而表现出更好的抗肿瘤功效。