pH敏感靶向药物高分子载体材料的合成研究(4)

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1.3 聚谷氨酸

侧链上有羧基的聚合物如聚丙烯酸是典型的pH响应性聚合物。但是大部分合成的pH敏感型聚合物因无很好的生物降解性能，在许多应用方面受限制，因此不仅有pH响应性而且有良好的生物降解性的多肽类和自然大分子备受关注。相对于自然大分子，多肽聚合物有更易控制的分子量和更合理的结构。聚氨基酸是氨基酸的环内酸酐开环聚合的产物，是一类生物相容性好、容易被机体吸收、代谢、低毒的生物降解高分子，所以在医学领域如组织工程、药物控释等方面具有广泛的应用．聚谷氨酸是目前研究比较多的聚氨基酸类材料之一，在20世纪70年代，已有人合成聚谷氨酸，并且将其作为药物载体材料研究．动物体内释放和体外模拟释放试验研究表明，聚谷氨酸材料降解后生成氨基酸单体而不会在体内滞留．聚谷氨酸在治疗癌症药物的载体材料方面具有广阔的应用前景．把3一羟丙基接入聚谷氨酸分子中，再将Natrex—one药物结合到材料上，其接入率可达33．8％。用PEG作为交联剂可制备出具有pH响应性的PGA凝胶且在不同pH环境中释放药物的性能不同。已合成一些有半渗透性的聚合物网络和有pH敏感性的聚γ-谷氨酸凝胶，如部分磺化的γ-谷氨酸凝胶。已成功实现通过pH响应性释放纤维母细胞生长因子-2（FGF-2）并且不破坏纤维母细胞生长因子-2任何成份。虽然聚谷氨酸有很多优点，但其均聚物的降解速度及周期难以控制，且其应用具有一定的局限性．本实验通过将亲水性聚醚类化合物与聚谷氨酸链段共聚来制备两亲性嵌段共聚物，研究其在药物控制释放的应用。聚乙二醇(PEG)具有优良生物相容性，已被广泛应用于新型生物材料的改性和合成中。PEG和其它分子偶合可制备出性能优良的嵌段共聚物．PEG是强亲水性高分子，聚L一谷氨酸是疏水性聚氨基酸，二者结合得到新的两亲性生物降解高分子．本课题选用与聚乙二醇有相同性质的亲水性聚乙二醇单甲醚(MPEG)为聚醚段，且采用溶液聚合法，以氨基聚乙二醇单甲醚为大分子引发剂，引发氨基酸的环内酸酐开环聚合制备新型的有两亲结构的AB型聚L一谷氨酸一聚乙二醇嵌段共聚物，将其作为高分子包覆层。

1.4 聚乙二醇单甲醚

聚乙二醇(Polyethylene glycol，PEG)，是由乙二醇单体或环氧乙烷聚合而成的线性高分子，结构式为：HO一(CH2CH2O)n一H，易溶于有机溶剂和水，低毒无副作用,无免疫原性,有良好的生物相容性等特点，常被用作药物载体，来修饰酶、多肽、蛋白质等大分子药物，而且也是获FDA批准的极少数能够作为体内药用的合成聚合物之一。近年来，用PEG修饰小分子药物成为前药合成的热点，通过化学法将PEG接到药物分子上，不仅可改善一些药物的膜透性和难溶药物的溶解性，还可延长药物在体内的半衰期，有缓释作用。

聚乙二醇单甲醚(Methoxy polyethylene glycol，mPEG)，是将PEG一端的羟基以甲基封闭得到的线性分子，分子式为CH3一(CH2CH2O)n一H。使用mPEG对药物进行修饰，可避免PEG两端基团发生不期望的交联。因为聚乙二醇端羟基活性较低，通常在某些反应中只在较激烈的条件下才能与其他基团发生反应，所以，用聚乙二醇修饰一些药物分子时，需要将其端羟基进行活化。mPEG传统的活化方法有羟基琥珀酰亚胺法、酯化法和氰脲酰氯法等。目前，根据不同需要，可用羧基、巯基醛基、氨基、烯基和异氰酸酯基等基团取代羟基。

2 氨基化单甲氧基聚乙二醇的制备

聚乙二醇 ( PEG)及其衍生物因其所具有两亲性、无毒副作用、无免疫原性、生物相容性等特点在药物修饰及药物载体的研究领域备受关注。目前，在利用 PEG作为修饰剂的研究中，大多采用只具有一个活性端基的单甲氧基聚乙二醇 ( mPEG) 。但PEG的端羟基活性很小，通常要把羟基变成活泼性更高的基团．如功能化基团对甲苯磺酸酯、氨基、羧基、醛基等的引入扩大了聚乙二醇的应用范围，使它在有机合成、高分子合成及药物的缓释、蛋白质及多肽药物修饰、靶向施药等方面均具有广阔的应用前景。