Co(Ⅱ)/Ag协同催化下异腈插入/环加成反应合成吡咯并[2,3-b]吲哚衍生物(2)

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化学反应方程式 3

Scheme 3

尽管这类研究已取得较好的发展，但是这些方法都有明显的不足。比如，底物适用范围窄、起始原料的预官能化、有毒试剂以及氧化剂如过氧化物和NIS过剩，从而导致原子利用率低和/或步骤繁琐。因此，探索新的、普通的催化路径直接构建吡咯并[2,3-b]吲哚骨架，尤其是经历双环化反应已经成为一种最具吸引力且充满挑战的课题。论文网

异腈由于其二价的碳原子类似于碳卡宾的性质，因此是发展多组分反应[11]、插入反应[12]和低聚-/聚合过程中[13]极为重要的合成子。

自从Saegusa和Ito[14]首次发现铜催化异腈插入醇类、硫醇类、胺类、硅烷类和膦类化合物（Scheme 4），大量的工作都致力于发展异腈的插入反应，这使得异腈插入反应更加强大、更具适用性。

化学反应方程式 4

Scheme 4

异腈插入反应主要有两种催化体系：通过路易斯酸（LA）催化或者使用过渡金属催化。2008年，Chatani等人[15]报道了在三氯化镓或者四氯化钛的催化下，异腈对二硫缩醛的C-S键进行插入反应，最终得到含有α-烷硫基的硫代亚胺酸酯（Scheme 5）。

化学反应方程式 5

Scheme 5

2014年，纪等人[16]报道了钴催化的异腈插入胺类，形成两个C-N键的反应，该反应提供了一个简洁、有效的路径来合成胍，或在超声条件下采用简单易得的起始原料获得相应的盐酸盐（Scheme 6）。

化学反应方程式 6

Scheme 6

可以说，钯催化的异腈插入反应具有十分关键的地位。2013年，江等人[17]报道了在钯/氧气的作用下，异腈和邻炔基芳胺反应，经历双环化过程，得到4-卤代-2-氨基喹啉衍生物（Scheme 7）。

化学反应方程式 7

Scheme 7

相比之下，使用廉价的钴催化的双异腈插入反应尚无文献报道。我们对异腈和亲核试剂的双金属接力催化环加成反应很感兴趣。考虑到钴催化异腈插入和银促进的基于炔烃的环加成都有很好的应用[18]，我们设想在钴催化剂的存在下，异腈对2-(芳乙炔基)芳胺双插入得到1,3-偶极中间体，随后通过银催化使1,3-偶极中间体发生分子内环加成反应，从而转变成多官能化的吡咯并[2,3-b]吲哚衍生物。在这里，我们通过钴(II)和银组合催化实现了这一想法（Scheme 8）。文献综述

化学反应方程式 8 异腈的插入反应

Scheme 8 Insertion reaction of isonitriles

2 实验部分

2.1 实验仪器

紫外分析仪ZF-20D，薄层硅胶板（TLC），Bruker microTOF-QⅡ型质谱仪；XT-5B型熔点测定仪；Bruker DPX 400 MHz型核磁共振谱仪；FTIR-Tensor-27型红外光谱仪；Siemens P4型四圆衍射仪。

2.2 合成通法

化合物3a的合成通法：氮气氛围下，将原料2-(苯乙炔基)苯胺(1a, 0.5 mmol)，催化剂Co(acac)2 (0.05 mmol, 10 mol%）和AgOTf (0.05 mmol, 10 mol%)加入25mL的史莱克管中，将环己基异腈(2a, 1.2 mmol, 2.4 equiv)和无水1,4-二氧六环(4.0 mL)依次加入反应体系中。体系在120 oC条件下反应12小时。反应结束后(TLC跟踪监测)，将体系暴露在空气下室温搅拌5小时，至反应溶液变成红色。旋蒸除去反应溶剂。硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯)分离得到纯的红色固体3a，收率86%。

3 结果与讨论

3.1 反应条件优化与底物扩展

最初的实验以2-(苯乙炔基)苯胺1a和环己基异腈2a为原料，以1:2的摩尔比进行投料，在10 mol% CoCl2的存在下，氮气氛围下，无水1,4-二氧六环作溶剂，100oC反应12小时。用TLC监测反应进程。得到的目标产物产率为10%。之后，我们进行催化剂研究实验，发现当使用10mol% Co(acac)2和10mol% AgOTf组合时可得到67%产率的目标产物3a (Entry 6)。升高温度至120oC时，相应的产物3a产率提高至86%，且原料反应完全(Entry 7)。随后又对溶剂的影响进行了研究（比较Entries 7-10）。实验结果充分表明了当溶剂为无水1,4-二氧六环时，产率最高。在空气和氧气氛围下，反应几乎相同，产率分别降低为65%和69%（比较Entries 11和12）。由此可知，在10mol% Co(acac)2和10mol%AgOTf结合催化下，无水1,4-二氧六环为溶剂，氮气环境下，120oC反应12小时为最优反应条件。