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摘要随着人类生活水平的提高，一些疾病也成为了威胁人类生命健康的杀手，心血管疾病就是其中的头号杀手。他汀类是治疗心血管疾病的最佳的一类药物，但是横纹肌溶解的副作用是其避免不了的弱点。本文通过计算机辅助药物设计的方法，综合3D-QSAR模型, 分子对接和药效团模拟的结果，设计出高效的新型他汀类药物。CoMFA模型交叉验证系数q2 =0.577，其非交叉验证相关系数R2=0.996，标准偏差为0.042，数据组间的平均平方误差与数据组内部的平均平方误差的比值F为636.306。CoMSIA模型的交叉验证系数q2 =0.516，此外相关系数R2=0.994，标准偏差为0.051，数据组间的平均平方误差与数据组内部的平均平方误差的比值F为396.390。研究结果表明该模型均具有较好的统计学稳定性和预测能力，可根据该模型进行新型的药物分子设计。23968
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毕业论文关键词： 3D-QSAR；atorvastatin；分子对接；药效团；计算机辅助药物设计
Design of Novel Atorvastatin of Hydroxymethyl Glutaryl Coenzyme A Reductase (HMGCR) Inhibitors
Abstract
With the improvement of human living standards, some diseases have become a threat to human life and healthy killer. Cardiovascular disease is one of the leading killer.Statins are the best of a class of drugs for the treatment of cardiovascular disease, but rhabdomyolysis its side effects are unavoidable weaknesses. In this paper, the method of computer aided drug design, the integrated 3D-QSAR model, molecular docking and pharmacophore group simulation results, design a high-efficiency, low toxicity model of statins. CoMFA model cross validation coefficient of Q2 =0.577, the non cross validated coefficient R2=0.996, the standard deviation was 0.042, the ratio between the internal data set of mean square error and data set of mean square error of the F is 636.306. The CoMSIA model of cross validation coefficient Q2 =0.516, furthermore the correlation coefficient R2=0.994, the standard deviation was 0.051, the ratio between the internal data set of mean square error and data set of mean square error of the F is 396.390. The results show that the model has significant stability and good prediction ability, can the drug molecular design model according to the model。
Keywords:3D-QSAR; atorvastatin; molecular docking; pharmacophore; computer aided drug design
目录
1.１前言 绪论 7
1.1 研究的背景与目的 7
1.2 研究的历史与现状 7
1.3 主要研究内容 9
2 理论原理及计算方法 11
2.1 三文定量构效关系（3D-QSAR)的介绍及发展和意义 11
2.2 SYBYL软件简介 11
2.3 研究方法概述 12
2.3.1 分子力场的的选择 12
2.3.2优化方法的选择 12
2.3.3分子叠合 13
2.3.4 CoMFA、CoMSIA和偏最小二乘法的简介 13
2.4 研究方案 14
2.4.1 数据集的选择、建立training(训练集)，test(测试集)
及结构的优化 14
2.4.2 模型构建的准备工作及分子叠合 14
2.4.3 CoMFA模型的建立 15
2.4.4 CoMSIA模型的建立 15
2.4.5训练集预测活性计算 15
2.4.6测试集预测活性计算及新化合物的设计 15
3 3D-QSAR的模型结果分析 16
3.1 研究对象 16
3.2 分子的共同骨架、叠合效果图及对接 19
3.2.1 分子的共同骨架及叠合效果图 19
3.2.2 分子的对接 20
3.3 PLS分析结果 20
3.4 CoMFA模型的预测 22
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