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1.3.2 分子的叠合及建立模型、回归分析以及模型分析
分析寻找这一系列化合物的共同骨架，然后利用SYBYL软件将分子活性最高的化合物20作为模板进行分子叠合。再运用SYBYL软件来计算CoMFA和CoMSIA值及预测其与实际值之间的差值，根据差值来选择分子进行调整。对训练集中的化合物进行CoMFA和CoMSIA计算之后进行回归分析，根据交叉验证系数及相关系数的值开始对化合物的构象进行调整、优化，直至交叉验证系数大于0.5，相关系数大于0.900。利用训练集所得模型对测试集进行预测活性计算，得到模型结果进行分析。
1.3.3 训练集CoMFA、CoMSIA值、预测集的pIC50值预测及新分子的设计
在建立完模型后，运用模型进行训练集的CoMFA、CoMSIA值的预测，通过预测的pIC50值及实际的pIC50值进行线性拟合，以此来观察该模型的可行性。若CoMFA、CoMSIA的拟合结果斜率都接近于1，那么建立的模型能够很好的预测已知化合物的活性，可用于进行预测集的测试。并根据训练集的CoMFA、CoMSIA等势图进行新分子的设计。
1.3.4分子对接
分子对接(molecular docking)[5]是依据配体与受体相互作用的“锁钥原理”(lock and key principle)[6]。所谓的分子对接就是从蛋白质与药物分子的三文构象出发，考察它们之间是否结合，并预测结合后的复合物的结合模式。[7]本文将上述设计的新型化合物和配体蛋白进行对接，来研究药物其在蛋白的活性位点的作用方式，来达到两方面的目的：一是能确定小分子配体的生物活性构象，另一方面是直观地认识小分子配体在蛋白质活性口袋中与周围残基的具体作用方式。
1.3.5药效团识别
药效团模型泛指活性化合物分子中对活性起重要作用的“药效特征元素”在空间里的排列形式。这一概念最早是在1909年由德国科学家Paul Ehrlich提出的，即药效基团是一个载有药物生物活性必需的本质特性的分子骨架[8]。本文通过建立GALAHAD 药效团模型对实验数据进行分析。GALAHAD可以叠合一系列分子从而共享出体现生物活性的公共模式，生长出相应的药效团假设。GALAHAD采用先进的遗传算法和多元化的打分函数，考虑分子能量、 立体相似性和药效位点重合，同时还考虑构象的柔性，不确定的立体化学性质，可变的环结构，多种部分匹配限制和可变的特征位点表征。
2 理论原理及计算方法
2.1 三文定量构效关系（3D-QSAR)的介绍及基本原理
定量构效关系(Quantitative Structure-Activity Relationship，QSAR)是一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质的方法。这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计。上世纪Hansch、Fujita和Free、Wilson分别发现了两种不同表达方式的二文定量构效关系，从中我们深刻了解到药物——受体结合作用的方式。但是传统2D-QSAR方法的局限性很大，在研究新化合物或新取代基的定量构效关系时，很难找到相对应的量化参数，不仅如此，在设计合成由2D-QSAR预测高活性化合物时，我们还必须要有相当的物理、有机化学、量子化学、计算化学等方面的结果，只是很难以图像的方式直观的显示出来。
三文定量构效关系则是引入了药物分子三文结构信息进行定量构效关系研究的方法。这种方法间接的反映了药物分子与大分子相互作用过程中两者之间的非键相互作用的特征，相对于二文定量构效关系具有更加明确的物理意义和更加丰富的信息量，因而1980年以来，三文定量构效关系逐渐取代了二文定量构效关系的地位，成为基于机理的合理药物设计的主要方法之一。目前应用最广泛的三文定量构效关系方法是CoMFA 和CoMSIA即比较分子场方法和比较分子相似性方法，除了这两种方法，三文定量构效关系还有距离几何学三位定量构效关系(DG 3D-QSAR)、分子形状分析(MSA)、虚拟受体等方法(FR)等。距离几何学三文定量构效关系严格来讲是一种介于二文和三文之间的QSAR方法。这种方法将药物分子划分为若干功能区块，定义药物分子活性位点，计算低能构象时各个活性位点之间的距离，形成距离矩阵；同时定义受体分子的结合位点，获得结合位点的距离矩阵，通过活性位点和结合位点的匹配为每个分子生成结构参数，对生理活性数据进行统计分析。
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