Cu催化不对称合成N-芳基-β-氨基酸酯的研究(4)

菜单

β-硅烷基烯酸酯的不对称硅氢化

　　一般来说，通过亲核加成这种方式得到的具有β-手性中心的环状不饱和酮的对映选择性都不会很高，基本会低于90%。但是Buchwald采用CuCl/(S)-Tol-BINAP/t-BuONa这一催化体系，在β-取代的环烯酮的催化不对称1,4-还原实验中取得了很好的效果 [[[] Moritani Y, Appella D-H, Jurkauskas V, Buchwald S-L.Synthesis of β-Alkyl Cyclopentanones in High Enantiomeric Excess via Copper-Catalyzed Asymmetric Conjugate Reduction. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(28), 6797-6798.]]。但是相对来说，这一催化体系也同样存在缺点，就是需要注意若反应中加入过量的PMHS则会导致副反应的发生，即生成过度还原产物饱和醇（如图7）。

β-烷基环戊酮的不对称1,4-还原

　　之后，Buchwald和Yun又研究了关于通过催化不对称还原反应制得2,3-二烷基环烷基酮的工艺[[[] Yun J, Buchwald S-L. One-pot Synthesis of Enantiomerically Enriched 2,3-Disubstituted Cyclopentanones via Copper-Catalyzed 1,4-Reduction and Alkylation[J]. Org. Lett. 2001, 3(8), 1129-1131.]]。他们通过催化不对称硅氢化还原β-取代的环烯酮，根据烷基的区域选择性直接得到了2,3-二烷基环烷基酮（如图8）。但是当实验过程中还原剂选择PMHS、Ph2SiH2时，反应活性就会变得很差。纵然还原剂的选择有局限性，但是根据2,3-二烷基环烷基酮的这一合成工艺，在医疗领域中已成功应用到E-前列腺素的合成。

手性2,3-双取代环戊酮的一步合成

　　为进行更加深入的研究，Lipshutz对β-取代的环烯酮的催化不对称硅氢化1,4-还原进行了实验[[[] Lipshutz B-H, Servesko J-M, Peterson T-B, Papa P-P, Lover A-A. Asymmetric 1,4-Reductions of Hindered β-Substituted Cycloalkenones Using Catalytic SEGPHOS−Ligated CuH[J]. Org. Lett. 2004, 6(8), 1273-1275.]]。他觉得CuH这一催化剂能够有很好的催化效果，因此通过采用[(Ph3P)CuH]6或是CuCl/(R)-DTBM-SEGPHOS /t-BuONa/PMHS原位产生CuH，利用这一催化剂催化还原β-取代的环烯酮（ee up to 99.5%，如图9），结果令人十分满意，实验数据显示这一催化反应不仅产率高、对映选择性高，而且即使实验中加入过量的PMHS也并没有导致副反应的发生，即过度的还原产物的生成。

β-取代环烯酮的不对称共轭氢化硅烷化

　　值得注意的是，在实验过程中，即使在很高的S/L（275000:1）值下，这一催化不对称硅氢化反应仍然表现出非常高的反应活性和对映选择性（ee up to 98.5%，如图10）。

大比例的3,5,5-三甲基环己-2-烯酮的不对称氢化硅烷化

　　2005年，Lipshutz又研究了其它外界条件对催化反应的影响，通过对微波的一系列探查，发现微波对这一催化反应可以起到很大的作用。实验结果表明即使在较高的S/L（1000:1）下，10分钟内就能反应完全，大大提高了对环烯酮的不对称硅氢化还原反应的速率[[[] Lipshutz B-H, Frieman B-A. CuH in a Bottle: A Convenient Reagent for Asymmetric Hydrosilylations[J]. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6345-6348. ]]。而且在反应速率快的同时，也取得了很高的ee值（up to 99%，如图11）。更加具有实用价值意义的是，参加反应的CuH这一催化剂可以较大量的制备并且储存于冰箱中，进行长期地保存，这一优点具有非常高的工业应用价值。

微波辐射下的不对称硅氢化反应

　　非环状脂肪族烯酮的不对称1,4-还原

　　具有手性中心的非环状脂肪族酮通常是通过Michael加成制备的，但是通过利用催化不对称硅氢化方法来合成这类化合物，这一方面的研究一直没有取得突破性的进展。虽然之前也有人进行了一些相关的研究，但是在实验过程中不论如何改善实验条件，均没有获得比较高的转化率和对映选择性。2003年Lipshutz才突破这一研究瓶颈，采用CuCl/t-BuONa/PMHS这一催化体系，成功合成了具有手性中心的非环状脂肪族酮[[[] Lipshutz B-H, Servesko J-M. CuH-Catalyzed Asymmetric Conjugate Reductions of Acyclic Enones[J]. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4789-4792. ]]（如图12）。这使得催化不对称硅氢化这一方法又取得了十分重要的进展。