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摘要：利奈唑胺是第一个应用于临床的新型恶唑烷酮类抗生素，通过抑制蛋白起始复合物的形成抑制细菌蛋白质合成，在体内,外对葡萄球菌、链球菌、肠球菌等耐药G+茵有广谱的抗菌作用，其临床疗效已经得到一系列临床研究证明。三氟甲基的引入能改变母体化合物的活性，在医药方面有很多应用。因此，本论文拟以利奈唑胺为先导化合物，将三氟甲基引入到恶唑烷酮结构中，以期得到含三氟甲基的利奈唑胺衍生物，并进行杀菌活性筛选。在本论文中我们以以三氟甲基烷氧乙烯基酮为原料与芳基肼反应合成得到含5-三氟甲基-吡唑环结构，并用该结构替换恶唑烷酮类代表药物利奈唑胺中的吗啉环，保持右边基团不变，合成一个含5-三氟甲基-吡唑环的新型恶唑烷酮类化合物。其中，关键中间体和最终目标产物的结构均经1H-NMR验证。5969
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关键词：利奈唑胺；恶唑烷酮类抗菌药；三氟甲基
Synthesis of New Oxazolidinone Compounds Containing 5- three Fluorine Methyl Pyrazole Ring
Abstract: Linezolid is a new oxazolidinone antibiotic first used in clinical, formation by inhibiting protein initiation complex to inhibit bacterial protein synthesis, in vivo, antibacterial effect on Staphylococcus aureus, Streptococcus broad-spectrum resistant bacteria, Enterococcus G+, its clinical curative effect has been proved a series of clinical research. The introduction of the three methyl fluoride can change the activity of the parent compound, has many applications in medicine. Therefore, this thesis intends to linezolid as lead compound, three methyl fluoride into oxazolidinone structures, linezolid derivatives containing three methyl fluoride was in order, and bactericidal activity screening. In this paper we take three trifluoromethyl alkyl vinyl ketone as raw material and aryl hydrazine was synthesized with 5- three fluorine methyl pyrazole ring structure, and the structure to replace the morpholine ring oxazolidinone linezolid in representative drugs, stay to the right group invariant, new oxazolidinone synthesis of a 5- containing three fluorine methyl pyrazole ring. Among them, the key intermediate and final product structure were verified by 1H-NMR.
Key Words: Linezolid ; oxazolidinone antibacterials; Trifluoromethyl
目 录
1 前言•••1
1.1 抗菌药物的简介 •• 1
1.2 恶唑烷酮类类化合物 •• 2
1.2.1 恶唑烷酮类类化合物的简介• 2
1.2.2 恶唑烷酮类类化合物的作用机制• 2
1.3 利奈唑胺3
1.3.1 利奈唑胺的简介•3
1.3.2 利奈唑胺的作用机制•3
1.3.3 利奈唑胺的体内药动学•4
1.4 含三氟甲基化合物4
1.4.1 含三氟甲基化合物的简介•4
1.4.2 含三氟甲基的代表性化合物•4
2 文献综述与方案论证•• 6
2.1 构效关系 •••6
2.2 文献综述 •••7
2.3 方案论证•9
2.4 确定实验路线•9
3 实验部分•11
3.1 试剂及仪器•••11
3.1.1 试剂•11
3.1.2 仪器•12
3.2 实验方法•••13
3.2.1 2(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的合成•13
3.2.2 (S)-N-[2-乙酰氧基-3-氯丙基]乙酰胺的合成15
3.2.3 N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的合成••• 17
3.2.4 含5-三氟甲基-吡唑环的新型恶唑烷酮类化合物的合成 19
4 实验讨论•21
4.1第四步含5-三氟甲基-吡唑环的新型恶唑烷酮类化合物合成的讨论••21
5 结论••23
致谢••25
参考文献•26
附录••28
1 前言
1.1抗菌药物的简介
自然界抗菌药物和合成抗菌药物等的出现使有效治疗各种细菌感染成为可能，为保障人类健康做出了卓越的贡献。抗生素的发现与应用，创造了人类历史上药物发展的神话，使人类的平均寿命延长了15年以上。