新型抗肿瘤CombretastatinA-4类似物药物分子设计(3)

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肿瘤血管对于肿瘤的医治是一个十分具有吸引力的靶点，肿瘤血管靶向药物能够快速地、有目的性地引起既存血管的损伤，从而导致肿瘤细胞因为氧气以及养料的不足而引发的衰亡[2]。Combeetastatin A-4便是此类药物里一种极有代表性的药物。

1.2 研究的现状及进展

1.2.1 CombretastatinA-4的现状和进展

1.2.2 CA-4结构改造与修饰

1.3 主要研究内容

此次设计主要是对CombretastatinA-4类似物的3D-QSAR的研究。首先，从同一课题专家组所发表的各篇文献中收集关于CombretastatinA-4类似物对于HELA细胞活性的数据，通过计算机辅助药物设计软件SYBYL-X 2.0对各个CombretastatinA-4类似物的结构进行搭建，并通过选择正确的力场对其进行结构的优化。

其次，将所收集的CombretastatinA-4类似物分子中活性最好的作为模板分子，根据所选的公共骨架对各个CombretastatinA-4类似物分子进叠合。公共骨架的选取要通过多次的尝试，直至q2为最大且pIC50值与CoMFA和CoMSIA的线性关系也较好时才能将其作为最终的公共骨架，因为只有当叠合的结果较好时才能对3D-QSAR展开后续的研究。接着通过CoMFA法以及CoMSIA法来建立对生物活性具有良好预测能力的3D-QSAR模型。先通过交叉验证留一法进行回归运算。选取R2最大时的最佳主成分数再进行回归运算，计算各个分子的实际活性与预测活性的差值来不断筛去影响模型预测性的分子，直至q2大于0.7，最佳主成分数大于等于5小于等于9，且相关系数R2在0.95及0.99之间，标准偏差小于0.2，F值大于100。将所筛去的分子作为测试集而其余的作为训练集。并用训练集预测测试集的活性以此来进一步验证所建的3D-QSAR模型的预测能力。文献综述

然后，对CoMFA模型结果以及CoMSIA模型的结果进行分析，通过观察两者的色块图设计新分子，并通过所建立的模型预测其活性。

最后进一步通过将所设计的分子与配体蛋白进行分子对接后所获得的打分值对其活性进行预测。

2.理论原理及计算方法

2.1 计算机辅助药物分子设计

随着计算机技术、药物化学以及分子生物学的快速进步，计算机辅助药物分子设计（CADD）在新型药物的研发方面已然成长为了一门实用并且新兴的技术方法。计算机辅助药物分子设计技术的使用极大程度上提高了设计新性药物的效率，如今，它已经成为了研发新型药物中所必不可少的一步，并在药物设计的过程中起着俞来俞重要的作用。

计算机辅助分子的设计主要分为两种：一种是在已知了受体结构的情况下，采用生成和受体结构相互补的配体的方法从而来寻求新的药物。而另外一种是在未道受体结构的情况下，通过对一组拥有着类似活性的化合物进行建立定量结构与活性之间的关系，并在此模型的基础上对其进行结构上的修饰从而来预测所生成新的化合物[14]。至今为止，因为已知了的受体结构并不多，所以QSAR方法处于被广泛地应用的阶段。

2.2 3D-QSAR及其基本原理

定量构效关系(QSAR)是通过分析已有活性的化合物的理化性质参数或者它的结构参数，然后通过数学以及统计学方法研究化合物的化学结构以及其生物效应两者间的定量关系，从而阐明了改变化合物的结构后所导致的理化性质或者其结构参数上的变化，然后，又因为定量构效的关系，使得化合物的生物活性也随之发生了变化。由此，就可以借助对现有化合物的结构进行改变来增加其活性。其中，三维定量构效关系是一种联合了药物分子的三维结构与定量构效关系对药物与受体两者之间互相的作用从而设计新型药物的办法。