新型抗肿瘤CombretastatinA-4类似物药物分子设计(4)

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本文中所用的比较分子力场分析方法(CoMFA)以及比较分子相似性指数分析法(CoMSIA）两种研究办法目前在定量构效关系研究中都是最为成熟并且被普遍使用的。CoMFA是一种利用小分子以及受体这两者在非共价作用条件下的静电场以及立体场两个力场来对药物分子的性质进行研究的方法。而CoMSIA是在CoMFA的基础上进行了改进，比之CoMFA，CoMSIA能够同时描述分子周围的静电场、氢键受体场、立体场、氢键供体场以及疏水场这五个力场的变化。

2.3 SYBYL软件简介

SYBYL-X是一个用于新型药物设计的计算机软件，它可以进行以下几个方面的操作：分子结构的搭建以及优化、分子叠合、构建模型、分子表面计算、查看所搭建化合物的结构以及相关数据、预测活性、色块图的分析、蛋白准备、分子对接、显示蛋白打分值、蛋白质同源建模以及药效团的识别和虚拟筛选等。

2.4 研究方法概述

2.4.1 分子结构的搭建及优化

使用SYBYL-X 2.0软件搭建从同一课题组所发表的四篇文献中收集到的对HELA细胞拥有具体IC50数值的48个Combretastatin A-4类似物分子的基本结构，通过添加官能团或者改变原子等方法画出各个类似物分子的三维结构，然后加氢命名后用Tripos力场对分子进行结构的优化，其中，将最大重复次数设为100000，Gradient设为0.005，并选用Gasteiger-Huckel法计算电荷，其它条件不变，最后保存为Mol2格式。为使各分子拥有合理的构象，在优化过程中要选择正确的力场以及优化方法。本设计使用Tripos力场对各个CA-4类似物分子进行优化。

2.4.2 分子力场的选择来`自^751论*文-网www.751com.cn

在预测分子的几何构象的过程中，力场扮演着非常关键的角色，所以在优化过程中要选择合适的力场。SYBYL-X2.0软件拥有很多可供选择的力场，比如Tripos，Amber7 FF99，Kollman，MMFF94以及MMFF94s等。Tripos力场适用于金属蛋白、蛋白质-配体复合物以及大、小分子，但有的时候需要注意参数是不是完整；Amber/Kollman力场则适用于大分子以及金属蛋白，而MMFF94 / MMFF94S力场主要适用于金属蛋白以及蛋白质-配体复合物，面对小分子以及大分子时也能选用，但有的时候需要注意其参数是不是完整的。考虑到所研究的是CA-4类似物，因此最终选定Tripos力场，然后选用Gasteiger-Huckel法来进行电荷的计算。

2.4.3 公共骨架的选取以及分子叠合

由于所收集的48个类似物的结构中都拥有三甲氧基苯环这一结构，为了接下来的3D-QSAR研究，选用Align Database方法将所有CA-4类似物分子的3D活性构象进行叠合。对于最终的公共骨架的选取需要通过反复地尝试，可以选择三甲氧基苯环的一部分作为公共骨架，比较选用不同的公共骨架后所获得的CoMFA以及CoMISA模型的交叉验证系数q2来确定最终选用的公共骨架，然后将测试集中活性最好的化合物（28号分子）作为模板分子将所有类似物进行叠合，以此来得到具有良好预测能力的CoMFA以及CoMISA模型。