参考文献 22
第一章 引言
1.1 基因表达调控的机制类型
基因表达(gene expression)是从DNA到蛋白质的过程,对这个过程的调节即为基因表达调控(regulation of gene expression or gene control)。
在真核生物中,基因表达调控的特点是能在特定时间和特定的细胞中激活特定的基因,从而实现“预定”的、有序的、不可逆转的分化、发育过程,并使生物的组织和器官保持正常功能。真核生物基因调控可分为两大类,一是瞬时调控或称可逆性调控,二是发育调控或称不可逆调控,是真核基因调控的精髓部分,它决定了真核细胞生长、分化、发育的全部进程。[1]
基因调控机制:①核酸分子间的互作;
②核酸与蛋白质分子间的互作;
③蛋白分子间的互作。
根据基因调控发生的先后次序,大体可分为转录水平调控(transcriptional regulation)及转录后水平调控(post- transcriptional regulation),具体可细分为4个层次。
基因调控层次:①转录水平上的调控;
②mRNA加工成熟水平上的调控;
③翻译水平上的调控;
④翻译后水平的调控。
目前,大多数功能蛋白编码基因表达调控主要在转录水平上起调控作用,而在此水平上调控的机制,现有两种假说。一种假说认为,真核基因采用与原核基因相同的调控机制,均拥有直接作用在RNA聚合酶上或聚合酶竞争DNA结合区的转录因子;第二种假说认为,染色质构象的变化直接影响转录调控,而此构象的变化又是通过各种转录因子及反式作用蛋白对特定DNA位点的结合与脱离实现的。[2] 此外,真核基因的表达与DNA高级结构变化之间有紧密联系,并且它是由真核生物DNA严密的染色质结构及其在核小体上的超螺旋结构决定的,而真核基因起始mRNA合成的先决条件是DNA链的松弛和解旋。
1.2 可变剪接
1.2.1 可变剪接的含义
真核细胞生物基因转录产生的前体mRNA (pre-mRNA) 需要进一步加工形成成熟的mRNA(mature mRNA)。[3] 剪接(splicing)指的就是前体RNA的内含子去除、外显子接合等一系列的加工过程,它是成熟RNA形成的重要机制。[4]
mRNA前体(pre-mRNA)的可变剪接(又称选择性剪接,Alternative Splicing简称AS)是真核生物的一项基本而重要的调控机制,即是通过剪接复合物(spliceosome),由同一前体mRNA通过不同的剪接过程产生出多个不同的成熟可变剪接转录本(AS isoform),从而产生不同的成熟mRNA转录本的过程。[5-8] RNA剪接主要有3种(不包括tRNA的加工过程):pre-mRNA剪接、Ⅰ类和Ⅱ类自剪接内含子。
1.2.2 可变剪接的分子机制
pre-mRNA剪接是由两步转酯反应完成的,从而使mRNA前体中旧的磷酸二酯键断开,并形成新的磷酸二酯键。mRNA前体中主要内含子是GU-AG类,次要是AU-AC类。
第一步转酯反应是由位于分支位点的保守腺苷酸的2’-OH引发的。它作为亲核基团攻击5’剪接位点保守鸟苷酸的磷酰基团。结果,外显子3’端的核糖与内含子5’端磷酸之间的磷酸二酯键被断开,游离出来的5’磷酸则与分支点保守腺苷酸的2’-OH链接。
第二部转酯反应中,5’外显子作为亲核基团,攻击3’剪接位点的磷酰基团,导致两个结果:一是把5’和3’外显子连接起来了,二是把内含子作为离去基团释放出去。因为内含子的5’端已经在第一次转酯反应中与分支点腺苷酸相连接,所以新释放出来的内含子形状像一个套索(lariat form)。[1]
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