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3.3.2 内酯化 21
3.3.3 内酯氢化还原 22
3.3.4 氟代 22
总结 24
致谢 24
参考文献 25
附录 27
1前言
1.1 研究他汀类药物意义
在世界范围内，心脑血管的相关疾病在近几个世纪里发病率以及死亡率都上升飞快，成为威胁人类健康的最大杀手之一。随着人们健康意识的觉醒和有了科学的发展相助，人们意识到心脑血管疾病的病因与胆固醇、血脂等含量过高有很大关系，遂将眼光转移到降胆固醇及降脂相关的药物上，希望科学能带来更好的治疗方案。在最近10年，他汀类降血脂药物凭借其良好的效果，在临床上有不错的应用，成为了降胆固醇及降脂的主力药物，市场占有比例增长的非常迅速[2]。
在进行研究后可知，人体内胆固醇(CH)水平的提高，尤其是低密度脂蛋白(LDL-CH)水平的提高，是发病初期的动脉粥样硬化和冠心病的重要因素。抑制CH的合成，是对动脉粥样硬化和冠心病最有效的预防和治疗方法[2]。其主要分为三个阶段：
①把羟甲基戊二酰酶A还原酶(HMG-CoA reductase)作为催化剂，将β-羟基-β-甲基戊二酰酶A(HMG-CoA)转变产生甲羟戊酸(Mevflonic acid，MVA)；
②经一系列反应后，由甲羟戊酸生成鲨烯；
③在微粒体环中，鲨烯转化为胆固醇。
在理论上来说，无论抑制胆固醇合成中的任何一步反应都可以有效地控制胆固醇的水平。可是，人们不得不终止了对后面几步反应进行抑制的想法。这是因为抑制胆固醇合成中后面的步骤会导致甾醇中间体的积累，导致严重的不良反应。
在胆固醇合成的初始步骤中最重要的限速酶是HMG-CoA还原酶，因此若能够对其加以抑制，将会有不错的降胆固醇疗效。所以，高效以及减少副作用是对其抑制剂研究的主要集中的方面。
对他汀类药物的研究结果表明，选择性地对肝脏中胆固醇合成的限速步骤HMG-CoA还原酶的合成进行干扰并且阻止其的产生是他汀的主要作用，这能够有效地减少肝脏中脂蛋白的生成，增加低密度脂蛋白(LDL)受体的表达，将血浆中的胆固醇的水平降下来[1]。
本课题对于现存市面的他汀类药物进行氟代修饰改进，期望合成的新型氟代药物药性更为理性，对于现代人类的身体血管健康保障和疾病预防具有重要的意义。
1.2 他汀类药物简介
1.2.1 各他汀药物的化学结构式
(3R,5S,6E)-3,5-二羟基-6-庚烯酸的酯或盐是他汀类药物存在的一种形式，其实他汀这种药就是一种HMG-CoA还原酶抑制剂,这对动脉粥样硬化和冠心病这类疾病的预防以及治疗都很有好处，因此，他汀类药物不仅疗效极佳，也是目前降胆固醇及降脂的主力药物[6]。
随着默克公司在1987年的第一个他汀类药物洛伐他汀的上市，因为他汀系列药物在临床上卓越的疗效，其得到了蓬勃的发展并迅速崛起，且应用广泛。在这些年来，各种他汀类药物被陆陆续续的研发了出来，各化学结构式见图1.2.1。在这些他汀类药物中，西伐他汀于2001年撤出了市场。
1.3 他汀类药物的构效关系
他汀类药物的结构具有一定的相同性，可以分为三个部分：A片段是β,δ-二羟基戊酸结构，它和HMG-CoA 中HMG 的结构相类似；B片段是一个刚性平面结构，它具有憎水性，它的产生是由一个与酶变构而来；C片段是连接A，B这两个上述片段之间的一个片段。见图1.3.1。
图1.3.1 他汀类药物的结构