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图 1•4 五类活泼酯
（2） 酰基叠氮法 酰基叠氮与游离氨 基酸的羧基端形成酞基叠氮活泼中间体，然后在稀释的碱性溶液中成环。二苯磷酰基叠氮化物（DPPA）也可以用于酰基叠氮化物的合成[61]。Honzl-Rudingerfangfa[62]采用亚硝酸叔丁酯作为亚硝化试剂，并且使叠氮缩合反应可在有机溶剂中进行。因酰基叠氮化物的热不稳定性，缩合反应需在低温下进行。当温度较高时，发生Curtius 重排，即酰基叠氮转化为异氰酸酯，最终导致生成副产物脲。而在低温下反应，反应速率相当慢，使得肽缩合反应通常需要几天才能完全。虽然一直认为叠氮法引起的消旋化倾向最小，比活泼醋法效率高，但在反应中过量的碱会诱发相当大的消旋[63]，因此在缩合反应时要避免与碱接触。
（3） 混合酸酐法 混合酸酐法[64]是将羧基端与氯甲酸烷基酯反应制成混合酸酐，然后在稀释的碱性溶液中成环,由于活泼中间体极不稳定，所以在制备酸配时要严格保持低温，使用的仪器，溶剂必需绝对干燥。为了形成混合酸酐，将 N 保护的氨基酸溶于二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氧751环或 N,N-二甲基甲酰胺中，用等当量的三级碱（N-甲基哌啶、N-甲基吗啉等）处理。然后在 -15 - -5 ℃剧烈搅拌的同时加入氯甲酸烷基酯以形成不对称酸酐。经短时间活化后，加入亲和性氨基酸组分。如果作为铵盐使用，必须避免碱的过量使用。如果严格按照以上的反应条件，混合酸酐法将是最有效的缩合方法之一。
1989 年Akiyama 等[65]采用此法合成了 N-羟基环二肽（11）。先用氯甲酸异丁酯和 N-叔丁氧羰基保护的氨基酸的羧基组分形成混合酸酐，然后用三氟乙酸脱去 N-叔丁氧羰基保护基，最后在碱性条件下分子内缩合成环（图1•5）。
图 1•5 N-羟基环二肽的合成
（4） 酰卤法 酰氯法是用[66]酰氯活化羧基，然后在室温或低温条件下形成酰
胺的一种常用方法。因为在酸性条件下 9-芴甲氧羰基非常稳定，所以 9-芴甲氧
羰基保护的氨基酸就成为一种用来转化相应的酰氯的理想的底物。所有不含有极性侧链的普通氨基酸及许多具有苄基或烯丙基侧链保护的氨基酸都可以转化为稳定的酰氯。9-芴甲氧羰基保护的氨基酸酰氯作为稳定、易于制得的一类衍生物，已可用于快速缩合反应，且不发生消旋。然而它们的广泛应用受到一定限制，因为不是所有的 9-芴甲氧羰基保护的氨基酸衍生物都易获得，对于有叔丁基型（叔丁氧羰基、叔丁基酯、叔丁基醚）侧链保护基的三功能团氨基酸尤其如此。
（5）辅助成环法 Meutermans 等[67]认为，小环肽不易合成是因为肽链太短，
头尾相连的机会较长链线性肽难，因此生成的聚合物多，产率低。他们利用对
光不稳定的辅助剂帮助成环[68]，此辅助剂一端为活泼羟基或巯基，另一端则是
能与氨基反应的活性基团。辅助剂先与线性肽的氨基反应，然后活泼羟基(巯基)
与 C 端缩合成环，由于“肽链”相对增长，环化产率提高。成环后的产物在 360
nm 光照下，辅助剂从环肽中脱下，而原线性肽自动成环。这一合成方法有利于解决小环肽的合成困难。
1.3.2.2 分子内 N1-C6成环
分子内形成 N1-C6键成环不是常用的合成路线，这种方法是通过酰胺的α-卤化物在碱性条件下成环。Marcaccini 等人[69]采用这种方法以 Ugi 四组分为原料通过偶合反应得到α-氯酰胺中间体，然后在碱性条件下以乙醇为溶剂，通过超声法得到环二肽（12）（图1•6），该方法仅需两步反应，简单易行，收率较高。