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图 1•6 环二肽的合成
1.3.2.3 分子间 N1-C2/C3-N4成环
通过分子间分别形成 N1-C2键和 C3-N4键然后缩合成环的方法文献中报道较少，但与分子内成环的方法结合使用的话也是一条有效的合成环二肽的方法。这种成环方法一般通过α-氨基酸与二价亲电子试剂反应成环。Ottenheijm 等人[70]采用这种策略以甘氨酰胺和丙酮酰氯为原料，碱性条件下发生缩合反应得直链二肽，再进一步反应得到目标化合物环二肽（13）（图1•7)。
图 1•7 环二肽的合成
1.3.2.4 分子间 N1-C2/N4-C5成环
分子间 N1-C2/N4-C5成环方法是同种氨基酸的氨基酸酯衍生物在分子间串联形成环二肽的另一种方法，但产率一般不高。Falorni 等[71]就是采用这种方法以天冬氨酸二甲酯盐酸盐为原料，在氨气和三氯甲烷的作用下合成环（天冬- 天冬）衍生物（14）（图1•8 )。
图 1•8 环二肽的合成
1.3.2.5 分子间 C2-N1-C6成环
分子间 C2-N1-C6成环也是一种环二肽的合成方法，这种方法是利用 N 端取代的氨基酸作为反应试剂，在分子间形成 C2-N1键和 N1-C6键而成环。Gubea 等[72]以二苯基哌嗪为原料，通过酰基化反应将苄基保护基转化为三氟甲烷磺酰基保护基，然后和溴乙酰溴反应得到α-溴乙酰胺类化合物，最后以乙醇为溶剂在0℃下反应得到环二肽（15）（图1•9)。
图 1•9 环二肽的合成
1.3.3 微波合成法
微波合成具有反应时间短、产率高和环境友好等优点。唐子龙[55]等借鉴文献方法将微波合成技术用于合成环二肽类化合物，取得了令人满意的结果。以L-苯丙氨酸或 L-亮氨酸为起始原料，经过氨基保护和羧基酯化得到 N -苄氧羰基-L-苯丙氨酸-对硝基苯酯或 N -苄氧羰基-L-亮氨酸-对硝基苯酯； 在三乙胺作用下与组氨酸甲酯盐酸盐缩合得到直链二肽；后经钯 /碳催化氢化脱掉保护基后在微波辐射下，经环化反应合成了手性环二肽，结果表明，以甲醇为溶剂，于 65 W 辐射 120 min，环-L-苯丙-L-组和环-L-亮的-L-组产率分别达到 90%和68%。2009 年 Lemuel 等[73]采用一锅法在水相中利用微波辐射成功合成了环二肽，产率最高可达 99% ( 图1•10 )。这是首例直接从 N ɑ-二肽叔丁酯关环形成环二肽的报道，这表明在此条件下叔丁氧羰基保护基可以有效的脱除。
图 1•10 水相微波合成环二肽
1.4 手性环二肽的合成[74]
环二肽分子中含有两个手性中心，在合成中如何避免消旋得到光学纯的化合物是合成环二肽时的研究重点。
早期为合成光学纯的环二肽，Fischer[75]在甲醇氨中氨解线性二肽甲酯而得到环二肽，这种方法简单易行且收率较高，但是Rosenmund等[76]发现采用这种合成方法，强碱性条件会导致差向异构现象的发生。 Cook等[77]以L-异亮氨酸为原料，采用1，2-乙二醇作为反应溶剂，获得了两种非对映异构体环二肽，总收率达64．5％。
为了避免消旋，Nitecki[78]等用高浓度的甲酸脱去Boc保护基形成直链二肽甲
酯甲酸盐，然后在仲丁醇/甲苯的混合溶剂中加热关环得到环二肽 ( 图1•11 )，
过量的甲酸通过共沸蒸馏除去，通过TLC和气相色谱检测产物基本无外消旋现
象。但Lee等[79]发现含有丝氨酸侧链的环二肽用这种方法合成时会有明显的副反应。并且Ueda[81]的研究发现，采用Nitecki的这种方法在合成环（L-亮-L-亮）时，消旋程度达到5.5%。
图 1•11 Nitecki 法合成环二肽
另一种避免消旋的方法是制备Cbz保护的二肽甲酯，然后Pd/C催化氢化脱保护形成直链二肽，再关环得到环二肽。陶兆林等[80]就采用这种方法以L-苯丙氨酸、L-脯氨酸为原料，经N端苄氧羰基保护，C端甲酯化保护，缩合形成的直链二肽在Pd/C催化下脱去苄氧羰基，再加热关环，合成环（L-苯丙-L-脯），但产率只有64% ( 图1•12)。