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图 1•12 环（L-苯丙-L-脯）的合成
Ueda等[81]将直链二肽在低沸点的溶剂甲醇中加热回流合成的一系列同种氨基酸环二肽并用HPLC检测 ( 图1•13 )，结果证明这种方法可有效地避免外消旋现象的发生，这是现在最常用的合成光学纯的环二肽的方法。
图 1•13 Ueda 法合成环二肽
综上所述，目前对手性环二肽的合成研究较多，Fischer法会导致差向异构；Cook[77]法生成非对映异构体；Nitecki法虽然可降低消旋程度但有明显的副反应；而Udea法虽可避免消旋，但只对同种氨基酸形成的单环环二肽进行了研究，对于是否能合成光学纯的含脯氨酸的双环环二肽还有待进一步的研究。
1.5 选题依据及课题研究内容
环二肽是多肽化合物中分子结构最简单的化合物，近年来许多文献报道了环二肽在植物和海洋生物中的发现和其具有的抗细菌、抗真菌、抗肿瘤和抗病毒等生理活性。
由于环二肽的类似药物状的分子结构和分子较容易被修饰，并且可以在药物分子设计中作为药物分子片段，其研究对于发现药物前体和药物作用靶体具有重要的理论和应用意义。目前对于具有刚性结构的环二肽的研究较少，本课题设计利用 L-脯氨酸作为母核，以其它常用或非常用氨基酸为配体，合成具有二环刚性结构的含脯氨酸环二肽化合物对分子结构的关系进行研究。
第二章 手性含脯氨酸环二肽的合成
前言
环二肽又叫 2,5-哌嗪二酮的衍生物，因其肽链短，合成方法有其特殊性。光学活性环二肽因可作为不对称合成手性氰醇的重要催化剂，所以对其合成方法的研究很多，中外都有一些报道。目前国外报道的合成方法主要有：Nitecki[78]法、Suzuki[84]法、Takahashi[67]法、Ueda[81]法和固相合成法[56]等。报道的有些方法操作步骤多，反应条件苛刻。童跃进[54]等以 L-苯丙氨酸、 L-组氨酸为原料,经三步合成Cyclo(L-phe-L-his),总产率为 65%。陶兆林,汪有初[80]等以 L-苯丙氨酸, L-脯氨酸为原料，经 N 端苄氧羰基，C 端甲酯化保护，然后用 DCC 缩合形成直链二肽，在 Pd/C催化下脱去苄氧羰基，在甲醇中回流成环, 总产率为 64%。Stoutamire Donald W[86]等以 L-苯丙氨酸,L-组氨酸为原料, 经 N 端苄氧羰基，C 端甲酯化保护，用活泼酯法接肽得 Cyclo(L-phe-L-his)，产率为 60%。总之，环二肽的合成方法应根据其不同用途，选择合成路线，尽可能使工艺简单，以利于工业化应用。
本文分析了多种合成路线，并经大量实践的基础上，对文献报道的方法作合理改进，确定以α-氨基酸为原料，DCC活化羧基后，钯炭催化加氢脱保护基，甲醇中关环得产物。经质谱，核磁共振谱，证明为目标产物。
2.1 合成路线的设计与改进
2.1.1 合成路线的设计与选择
目前环二肽的合成大都采用分子内N1-C2成环方法，一般经过一种氨基酸的C端保护、另一种氨基酸的N端保护，然后采用混合酸酐法、活泼酯法或碳二亚胺法形成线性二肽，再脱掉保护基分子内成环合成环二肽。较常用的合成路线有如下几种：
（1）苄氧羰基为N端保护基，混合酸酐法缩合生成线性二肽
（2）苄氧羰基为N端保护基，活泼酯法缩合生成线性二肽
（3）苄氧羰基为N端保护基，碳二亚胺法缩合生成线性二肽
（4）叔丁氧羰基为N端保护基，碳二亚胺法缩合生成线性二肽
前三种合成路线均以苄氧羰基（Cbz）作为氨基酸的N端保护基，分别以混合酸酐法、活泼酯法和碳二亚胺法形成线性二肽，然后催化氢化脱去Cbz保护基，在甲醇中回流得到环二肽。第4种方法以叔丁氧羰基（Boc）作为氨基酸的N端保护基，经碳二亚胺法形成线性二肽，在三氟乙酸的作用下脱去Boc保护基，最后在仲丁醇和甲苯中回流得到环二肽。