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第一种路线中由氯甲酸异丁酯和羧基组分所形成的混合酸酐不稳定，容易产生副产物氨基甲酸酯，而且在以N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂时，会促进产物的消旋。第二种路线中所形成的活泼酯中间体具有一定的稳定性，也有一定反应活性，但活泼酯的立体效应大，反应活性不高，使环化速度减慢，这样羧基活化的线性二肽在溶液体系中长期存在增加了消旋的可能[57]。第四种路线以Boc为N端保护基，副反应多，不易成环。而第三种路线N,N’-二环己基碳二亚胺（DCC）相对便宜，而且可溶于肽合成常用的溶剂，现已广泛使用。DCC在反应过程中转变为N,N’-二环己基脲（DCU）不溶于反应溶剂，可过滤除去，后处理方便，且以L-脯氨酸作为C端时这种方法不易产生消旋。我们综合分析了上述各种合成环二肽的路线，最终采用第三种反应路线作为主要的合成路线，即以DCC法作为合成线性二肽的方法，以Cbz为N端保护基进行合成，并对实验路线进行了合理改进。
2.1.2 合成路线的改进
综合考虑光学纯度和产率等因素，对文献报道的方法作了合理改进，用Pd/C催化氢解脱去Cbz保护基并在甲醇中回流关环得到目标化物物。以氨基酸为原料，经甲酯化保护羧基，苄氧羰基保护氨基，DCC缩合形成直链二肽，再经Pd/C催化氢解脱掉苄氧羰基，最后在甲醇关环得到产物。此合成路线中副产物少，易分离，反应条件温和，操作简单，仅以 2步反应便可顺利得到目标产物。针对目标化合物设计的合成路线如图2•1所示。
2.2 实验部分
2.2.1 实验试剂
名称 级别 生产厂家 批号
二氯甲烷 AR 国药集团化学试剂有限公司 80047318
甲醇 AR 国药集团化学试剂有限公司 10014118
正己烷 AR 国药集团化学试剂有限公司 80068618
乙酸乙酯 AR 国药集团化学试剂有限公司 10009418
L-脯氨酸甲酯盐酸盐 BR 南京都莱生物技术有限公司 AA0096-14
CBZ-L-苯丙氨酸 BR 南京都莱生物技术有限公司 AA0414
CBZ-L-苯甘氨酸 BR 南京都莱生物技术有限公司 AA0498
CBZ-L-酪氨酸 BR 南京都莱生物技术有限公司 ——
BOC-L-高苯丙氨酸 BR 上海李氏化学科技有限公司 20110505
DCCA —— 成都市科龙化工试剂厂 090527
钯炭 5% 成都市科龙化工试剂厂 090120
三乙胺（TEA） 上海凌峰化学试剂有限公司
柱层析硅胶 200目 青岛海洋化工厂
盐酸 36% 国药集团化学试剂有限公司
碳酸氢钠 AR 上海虹光化工厂
氯化钠 食用 江苏省盐业公司
硅胶板 GF254 青岛海洋化工厂 20111008
氮气 工业 南京特种气体有限公司
氢气 工业 南京特种气体有限公司